510630广州，中山大学附属第三医院泌尿外科 1，病理科 2通讯作者：高新，Email：gaoxin44@vip.163.com
DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-3253.2016.06.001
Gleason评分系统是由 Gleason[1]在 1966年根据 2911个前列腺癌（ prostate cancer，PCa）标本为核心，通过手描分级，绘制出了 PCa组织生长具体特征（图 1a）。结合 PCa术后疾病进展及生存资料把他们归为 5级，从 1到 5代表分化从好至差。Gleason评分是提示前列腺肿瘤的分化程度、治疗措施的选择及判断 PCa预后的最重要指标之一。国际泌尿病理协会（ international society of urological pathology， ISUP）根据患者的长期随访结果将 Gleason评分反复修改，使该评分系统能更真实的反映 PCa患者的生物学特性 [2-3]。欧美国家通常采用 Gleason评分分级[4]和分组 [5]进行判断，己应用多年，特别是北美地区对该系统的研究有了大宗病例报告 [6-7]。国内病理医师对 Gleason评分分级系统的认识正逐步提升[8-14]。
2005版 ISUP在上一版本的基础上对 Gleason评分进行了详细的分级，目的是提高临床标本 Gleason评分分级的准确性，进一步规范了 PCa活检标本和根治标本如何进行 Gleason评分。使 Gleason评分标准化、规范化，更好的为临床制定治疗方案及判断预后提供参考（表 1）[2]。ISUP在美国约翰霍普金斯医院的 Dr.Epstein的提议下开展了新一轮的讨论，于 2014年再次更新了 Gleason评分及分级标准 [15]，明确提出不建议使用 “Hypernephroid”这个词，重新绘制出 PCa组织生长具体特征（图 1b）并得到了 WHO的推荐。对比 2005版做了部分更新（表 2~3）。
研究发现 PCa患者外周带癌灶约占 74%，中央带约 1%~5%，移行区的癌灶约占 20%，外周区及移行区同时存在的癌灶占约 15%[16-17]。而正常的前列腺外周带占前列腺 70%，中央带占 25%，移行带占 5%~10%，PCa多发生于前列腺的外周带。Kassouf等[18]分析了 247例前列腺穿刺患者的临床资料，发现小体积前列腺与前列腺高级别癌呈正比，术后出现 Gleason评分升级的可能性也越大。研究还报道当前列腺体积越大，分泌的 PSA越多，临床上检测出升高的 PSA值有助于早期发现无症状或隐匿性 PCa，但大体积 PCa患者术后 Gleason评分升级的可能性则很小。Chen等[19]研究发现除了年龄和超声所见的可疑回声区域进行活检因素外，前列腺体积38.5 cm3被认为是活检针数的选择指标。在穿刺针数选择方面，早在 1989年Hodge等[20]提出 6针系统性前列腺穿刺活检术，从冠状面将前列腺分为左右两侧，在前列腺尖部、中部及底部每侧穿刺 3针共 6针。长期以来被多数学者认可为标准的穿刺活检法。由于 PCa是多灶性疾病，随着研究的深入， 6针法穿刺显然不足以对前列腺的病理状态作出准确的评估。而且 PCa多见于老年男性患者，前列腺均有不同程度的增生。标准 6点系统穿刺法的阳性率只有 20%~30%，假阴性率约 30%[21-24]。且传统的 6针法穿刺标本与根治术标本 Gleason评分偏差较大。文献报道二者评分符合率约为 28%~58%，穿刺标本评分偏低约 27%~60%[25]。穿刺标本与根治术标
注：a为 Donald F. Gleason在 1966年手绘出的前列腺癌病理分级图； b为 2014年根据长期随访重新绘制的 Gleason评分及分级标准，并得到了 WHO的推荐
图1 手绘 Gleason评分在 PCa组织生长特征图进展
本 Gleason评分偏差严重影响治疗方案的选择，尤导意义就更明确 [26]。在诸多穿刺方法中，前列腺穿其是评分低估增加了可能选择观察等待患者的风剌针数 10针以上比 10针以下有更高的活检阳性险。为了提高肿瘤的穿刺活检检出率， 8针、10针、12率，且并发症的发生率无显著增加 [27]。而且 10~12针针、12+X针、18针以及饱和穿刺法层出不穷。但穿的系统性多点前列腺穿刺活检穿刺方法将穿刺部刺活检针数的增加能否影响标本 Gleason评分的准位重点放在前列腺尖部及外周区域，使其获得的外确性尚有争议。增加穿刺针数，减少了高分级癌组周带组织相对更多，因此得到多数学者及临床医师织区域遗漏的可能性，增加了穿刺标本数量，使穿的认可。Gore[28]等比较 12针穿刺活检术与传统的 刺标本的 Gleason评分更接近根治术标本评分。一6针活检术的研究发现， 12针法可将 PCa的临床检般认为穿刺标本评分越低，穿刺标本与根治术标本出率提高至 42%。本研究中心采用经直肠超声引导的 Gleason评分吻合率就越低，而穿刺标本评分越系统性前列腺 12+X穿剌活检术对超声所见的可疑高，根治标本评分符合程度越高，其穿刺活检的指结节进行活检， 12+X使穿刺更为灵活且有利于避
表1 ISUP2005版 Gleason分级
表2 ISUP2014版 Gleason分级
表3 ISUP 2005版与 ISUP 2014版对比
开尿道，避免了并发症的同时增加 PCa的临床检出率[19]。有报道同时行经直肠 12针系统穿刺及会阴 14针系统穿刺，其穿刺标本与根治术标本的肿瘤分级符合率达到 92.3%，较单纯经直肠 12针穿刺或经会阴 14针穿刺明显提高 [29]。但也有人认为，与 10针穿刺相比，饱和穿刺法并不能提高初次穿刺患者前列腺癌的检出率，但可能有助于重复穿刺的 PCa患者阳性检出率 [30]。Capitanio等[31]采用 >18针穿刺方法可将术后 Gleason评分升级的发生率从 47.9%降至 23.5%。King等[32]研究报道对穿刺 Gleason评分等于 6分的 PCa患者增加穿刺范围可使 Gleason评分升级的发生率降低 30%左右。Hinkelammert等[33]研究提出高的穿刺阳性针数及含癌比例意味着升高的 Gleason评分升级发生率。其原因可能是因为穿刺的组织中含癌的比例较高意味着前列腺癌根治术（ radical prostatec-tomy，RP）术后标本中肿瘤的体积也较大，而较大的含癌体积则与高 Gleason评分相关。因此，如何避免取材偏差，减少 Gleason评分升级发生率值得今后进一步研究。
影响 Gleason评分因素除了穿刺针数及前列腺体积外，还有标本包埋及切片、病理科医师主观判读差异等等。造成的主要因素有：（1）Gleason评分系统相邻级别，特别是 3级与 4级之间腺体结构的两可性；（2）前列腺癌是多灶性疾病，穿刺时部位局限，遗漏高分级癌组织区域，活检的 3级评分中当 3级评分 <5%时，还是以主要评分和次要评分为主；（3）根治术标本量大，增加了高评分机会；（3）病理医师低估穿刺标本 Gleason评分的主观倾向性 [34]。
前列腺穿刺标本 Gleason评分是判断 PCa患者预后及治疗方案选择的重要参考因素。但在对 PCa患者术前进行穿刺病理评估时除了漏诊外还存在一个非常严重的问题。那就是术后出现的 Gleason评分低估或者高估，直接影响患者的治疗及其预后。Epstein等[26]通过对 20 845例 RP患者进行长达 10年的随访，根据 2014版评分标准得出了他们的生存曲线，取得了良好的预测效果（图2）。
注：显示新版 Gleason评分分级标准对前列腺癌患者 10年的无复发进展生存曲线
图2 20 845 例前列腺癌根治术患者10 年的生存曲线
在采用 Gleason评分对 PCa预后进行评估的研究中， Ross等[35]分析了 14 123例 PCa患者穿刺标本发现 Gleason评分 ≤6的患者基本不出现淋巴结转移。Khani等[36]报道了 Gleason评分 =3+3患者的预后较好，并建议导管腺癌不进行 Gleason评分。 Kryvenko等[37]对比分析 184例 Gleason评分 =7且淋巴结阳性患者与 184例 Gleason评分 =7且淋巴结阴性患者的临床资料发现，患者出现淋巴结阳性时，临床上的相关评估指标均较高。Kweldam等[38]报道在病理切片中存在高密度筛状结构但 Gleason评分 =7的肿瘤患者中，能独立预测肿瘤转移及癌特异性死亡，提示筛状生长应归于 Gleason 4级，在疾病的进展及特异性死亡中是一个较强的独立预测因子。Chan等[39]报道了 2390例患者中 570例 Gleason评分 =7的患者预后，发现 Gleason评分 =3+4和 4+3患者具有不同的生物学特性，包膜外侵犯及疾病进展中差异较大。Kang等[40]收集了 2个中心共 1010例 Gleason评分 =4+3的 PCa患者，发现 Gleason评分 =4+3患者包膜外侵犯（ P=0.01）和精囊侵犯（P<0.001）的风险较 Gleason评分 =3+4高。Gleason评分 =4+3与 Gleason评分 =4+4患者有相似的临床预后。Carter等 [41]在 Gleason评分 ≤6且术前 PSA< 10 ng/ml、临床 T≤2a的患者中，随访 10~15年，发现无论治疗与否，癌特异性死亡均 <3%。
近年来，一个新的前列腺 Gleason评分系统被提出，即 5级评分系统（ GGG）。原来的 Gleason 6为 GGG 1，Gleason 3+4为 GGG 2，Gleason 4+3为 GGG 3，Gleason 8为 GGG 4，Gleason 9~10为 GGG 5。然而新的 GGG系统评估 PCa的效果如何，最近，来自纽约大学的 Loeb等[42]纳入了 5880例 PCa患者，其中有 4325例接受 RP术， 1555例患者进行了放射治疗，中位随访时间为 4.6年，评估了新的 GGG评分系统在 RP术后及放射治疗的 PCa患者中的作用。结果表明：新的 GGG评分系统能够独立预测 PCa手术和放疗后复发的风险，同时其精确性与以往的评分系统相似。手术治疗的患者中，术前穿刺活检 GGG评分 1~5所对应的患者 4年无生化复发生存率分别为 89%、82%、74%、77%和 49%。而根据术后 GGG评分，这一生存率分别为 92%、 85%、73%、63%和 51%。放射治疗患者中，穿刺活检 GGG评分 1~5对应的患者 4年无生化复发生存率分别为 95%、91%、85%、78%和 70%。校正血清 PSA以及临床分期等因素后，活检 GGG评分仍可以显著独立地预测 RP术后及放射治疗后的无生化复发生存率。总的来说，新的 GGG评分系统不仅可以预测 RP术后和放疗后生化复发的风险，而且更加简洁明了，可以更好地指导 PCa的治疗，同时更容易被患者理解。最新版本（ ISUP 2014）的 Gleason评分较好的区分了 Gleason评分对 PCa患者预后的评估价值以及将 Gleason评分与 GGG系统进行了整合。同时也对临床病理医师知识的更新提出了更高的要求。
4 术前评估 Gleason评分升级的研究进展我们回顾性分析了 8个中心的 966例前列腺癌患者穿刺标本和术后大体标本的 Gleason评分发现，34.26%的患者术后出现了 Gleason评分升级，中位随访 53个月发现 Gleason评分升级的患者较 Gleason评分未升级的患者术后生化复发、疾病进展及死亡明显增加 [34]。由于穿刺针数增加可能会导致出血等并发症增加，目前还不能认为穿刺针数越多临床价值越高，合适的穿刺针数还需进一步研究确定。那么临床上 Gleason评分升级现象该如何改善呢？Jalloh等[43]在 9304例诊断 PCa的患者中，收集 4231例行 RP术但穿刺 Gleason评分 =6的患者进行分析，研究发现年龄（ OR=1.03）和术前 PSA（OR=1.16）是预测术后 Gleason评分升级的重要指标。De等[ 44]收集了 311例等待观察（ ≤cT2a， PSA<10 ng/ml，阳性针数 ≤2，Gleason评分 ≤6， PSAD<0.2 ng/ml/cc）的 PCa患者，分析发现体质量指数（ BMI）也是术后 Gleason评分升级的重要相关因素（ P=0.0002），在预测模型加入 BMI指标可对 Gleason评分升级有更佳的诊断效能。我国 PCa研究领军人物 He等[45]报道在中国人群中，通过收集 PSAD、穿刺阳性针数及 BMI构建的模型来进行 Gleason评分升级的预测，在全部入组的 411例患者中预测能力 AUC=0.753，在穿刺 Gleason评分 =6的患者中的预测效能 AUC=0.727，同时还分析了多项研究构建的模型在 Gleason评分升级中的预测价值。这提示我们除了做出适当的穿刺方案和准确的病理 Gleason评分以外，对于前列腺体积较小及穿刺阳性比例较高的患者，可根据临床的相关综合指标构建数学评估模型，在术前合理的评估每位患者，及时调整治疗策略，尽可能做到不贻误患者的病情及治疗选择。
