引言
综述前列腺癌(prostate cancer,PCa)是男性生殖系统最高发的恶性肿瘤。我国PCa 发病率呈显著上升趋势[1],而且在临床确诊时多已属中晚期[2],临床上对于局限性前列腺癌以根治性手术切除为主;对于进展期或晚期前列腺癌,内分泌治疗仍有其独特的治疗优势,但经过14~30 个月的中位时间后绝大部分患者都会转归为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)[3],内分泌治疗无效后患者将面临生存期缩短、生活质量下降等问题[4]。其中位总生存期<2 年[5],因此,延长生存期、提高患者的生活质量已成为当务之急。近年来,许多CRPC 治疗药物或手段逐渐出现,给CRPC 患者带来了新的希望,但最合适的治疗策略仍有争论。本文将对相关治疗新进展及合适的治疗策略进行综述。
1 CRPC 定义
CRPC 指经过初次持续抗雄激素剥夺治疗(androgne deprivation therapy,ADT)后疾病仍然进展的前列腺癌患者,应同时具备以下条件:(1)检测血清睾酮达到去势水平(<0.5 μg/L 或<1.7 nmol/L); (2)间隔1 周检查前列腺特异性抗原(prostate special antigen,PSA)连续3 次上升,升高幅度较基础值>50%[6]。
2 CRPC 的治疗
2.1 细胞毒性化疗药物20世纪90年代,米托蒽醌被最早用于CRPC 患者的化疗,早期临床研究认为米托蒽醌能明显降低转移性CRPC(metastatic CRPC,mCRPC) 患者的PSA 水平,提高生活质量,减轻患者临床症状,但不能延长总生存时间[7]。美国食品药品监督管理局(food and drug administration,FDA)于1997 年批准米托蒽醌联合强的松用于提高CRPC 患者的生活质量及减轻其临床症状。
多西他赛是目前国内治疗CRPC 的一线化疗药物,其主要作用于肿瘤细胞微管,通过阻碍癌细胞有丝分裂,诱导肿瘤细胞凋亡。一项研究将多西他赛与米托蒽醌联合强的松的治疗方案相比,前者可以提高mCRPC 患者总体生存率[8]。由此多西他赛联合泼尼松成为治疗CRPC 患者的一线标准治疗方案,FDA 于2004 年批准多西他赛用于治疗mCRPC 患者的治疗。
卡巴他赛是第三代半合成紫衫烷类药物,通过与微管蛋白结合使细胞进入有丝分裂期受到抑制,从而抑制癌细胞增殖[9],其半衰期较长,较多西他赛作用更持久。一项多中心Ⅲ期临床试验结果显示与米多蒽醌相比,卡巴他赛联合泼尼松能明显提高mCRPC 总生存期[10]。2010 年FDA 批准卡巴他赛用于多西他赛治疗失败的mCRPC 患者,有研究证明卡巴他赛可作为多西他赛、恩杂鲁胺、阿比特龙治疗失败后可选的有效治疗药物[11],但卡巴他赛加泼尼松方案容易引起中性粒细胞减少症导致患者用药风险增加。因此高危患者应用药前预防性使用集落刺激因子。
2.2 新型雄激素受体拮抗剂CRPC 的发生机制较复杂,目前认为持续激活的雄激素受体信号通路是CRPC 发生、发展的重要因素,因此,通过抑制雄激素受体或抑制雄激素产生过程中的关键酶类是治疗CRPC 的可靠方法。细胞素CYP17 酶复合体是雄激素生物合成的重要物质,阿比特龙为CYP17 酶复合体抑制剂,具有高度的选择性并不可逆地阻断其活性,从而阻断体内睾酮的生成。有显著的抗肿瘤效果(这种药物可使67% 转移性CRPC 患者的PSA 值下降≥ 50%)[12],国外一项COUAA-301 研究的结果显示:阿比特龙可明显延长多西他赛治疗后mCRPC 患者的总生存期,明显改善患者身体功能状态,药物的安全性也得到了确认[13]。2011 年4 月,FDA 批准阿比特龙用于多西他赛治疗无效伴转移的CRPC 患者的治疗。美国国立综合癌症网络前列腺癌临床实践指南(2013 版)也推荐阿比特龙用于化疗前无或症状轻微mCRPC 患者一线治疗。醋酸阿比特龙(泽珂)于2015 年5 月在我国上市,给我国mCRPC 患者治疗带来了新的选择。
恩杂鲁胺是新型雄激素受体拮抗剂,能有效抑制雄激素受体并阻断其活化,降低DNA 结合效率及核转位,达到抑制肿瘤细胞增殖的作用[14]。国外一项临床三期试验结果证实恩杂鲁胺可以延长患者的生存期,延缓CRPC 患者病情进展并提高其生活质量[15]。2012 年美国FDA 批准恩杂鲁胺用于化疗后的mCRPC 患者。此后有学者进行了一项多国家随机双盲对照试验,证实了恩杂鲁胺联合ADT 对未化疗(也未接受过阿比特龙)的CRPC 有良好疗效[16],2014 年10 月美国FDA 又批准了恩杂鲁胺可用于未化疗的mCRPC 患者。
2.3 免疫治疗Sipuleuecl-T 是一种免疫调节疫苗,进入体内通过诱导细胞自体免疫调节功能发挥其治疗作用,一项随机、多中心、双盲的三期临床研究将治疗组与安慰剂组进行对比,治疗组较安慰剂组的中位生存期延长了4.1 个月。在3 年存活率方面,治疗组为31.7%,明显高于安慰剂组的23%[17]。一项用Sipuleucel-T 治疗的小样本的III 期临床研究结果提示有延长CRPC 患者生存期的趋势[18]。2010 年4 月FDA 批准用于症状轻微或无症状mCRPC 患者的治疗。其优势是不管患者是否接受过治疗,用药后均会产生抗原特异性免疫应答反应[19]。然而,疫苗制备工艺复杂及药物费用稍贵制约了其临床的广泛应用。
T 细胞介导的免疫应答强度取决于协同刺激与抑制信号之间的平衡,免疫检查点是免疫系统中阻止T 细胞过度激活的一类分子物质,恶性肿瘤细胞会对此类分子过度表达,进一步抑制免疫系统的杀伤作用。免疫检查点抑制剂通过抑制免疫检查点分子,重新激活T 细胞的杀伤免疫作用,起到抑制肿瘤细胞的作用[20]。一项由多西他赛治疗失败、行放疗后mCRPC 患者组成的Ⅲ期临床研究,结果提示在Ipilimumab 组出现用药后的免疫活化,患者6 个月的无进展生存期是30.7%,安慰剂组的是18.1%,PSA 水平下降(>50%在任何时间)比安慰剂组更为显著[21]。但其安全性及远期疗效等尚未明确,还需进一步的多中心的临床研究结果支持。
2.4 分子靶向治疗近年来,分子靶向治疗成为肿瘤治疗新的研究热点之一,其主要是通过选择性抑制肿瘤特异性分子靶点而发挥治疗作用,治疗CRPC 的分子靶向药物逐步被研制成功并运用于临床,如血管生成抑制剂贝伐单抗、内皮素A 受体拮抗剂zibotentan、针对凋亡和生存通路的靶向药物等。在对CRPC 患者治疗中发现卡博替尼对进展的转移性前列腺癌有独特的治疗效果[22],它是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂,已证实该药与转移性CRPC 患者缓解疼痛、疾病总体控制和PSA 改变相关[23],一项纳入171 例CRPC 患者的卡博替尼Ⅱ期临床研究结果显示,观察组患者的平均无进展生存期为23.9 周,对照组为5.9 周,且骨痛症状较安慰剂改善67%[24]。目前很多临床研究还处于试验阶段,药物的穿透性、特异性以及机体对药物的耐药性等诸多影响因素有待进一步解决[25]。
2.5 骨转移的治疗骨是前列腺癌晚期最常见的转移部位,可引发病理性骨折及局限性疼痛等症状,二氯化镭223 是一种小范围发射α 射线的放射性治疗药物,国外一项Ⅱ期临床研究认为:二氯化镭223 在延长总生存率、延长骨转移发生时间以及降低骨碱性磷酸酶方面具有一定的作用[26]。在一项纳入了921 例患者的随机、对照、双盲、国际多中心的Ⅲ期临床试验中,二氯化镭223 组较安慰剂组增加了多西他赛治疗失败的CRPC 患者中位总生存时间达3.1 个月,在延缓疼痛方面,二氯化镭223 组相对于安慰剂组也具有明显优势[27]。美国泌尿外科学会指南建议二氯化镭223 用于多西他赛治疗前后伴有骨转移的CRPC[28]。FDA 于2013 年5 月批准该药用于治疗伴随骨转移但无其他器官转移症状的晚期CRPC。
3 处理策略
总体治疗策略:对于所有CRPC 患者而言,雄激素受体仍具有活性[29],因此必须继续抑制雄激素受体或雄激素产生过程中的关键酶类;依据患者所属人群(身体状况及既往治疗情况)选择治疗方案;治疗中将患者个人治疗目的及一般状况纳入方案制定依据中。目前仍以多西他赛为基础作为治疗CRPC 的标准一线化疗方案。
对于CRPC 的治疗涌现的一些新型有效的药物,给更多患者带来了新希望和更多的选择。我国最新的专家共识:未经化疗的CRPC 患者,不论有无症状且身体状况良好,可使用以多西他赛为基础的化疗;对既往接受过多西他赛治疗的患者,身体状况良好且之前对其仍有反应的可以重新给予多西他赛化疗;对于神经内分泌分化或小细胞癌样为主的CRPC 患者,推荐使用以铂类为基础的方案治疗;合并神经内分泌分化的CRPC 仍可选择含多西他赛的化疗方案[30]。具体方案:(1)持续ADT 治疗:后续治疗中均应维持去势水平。(2)以多西他赛为基础的方案:250 ml 5% 葡萄糖液或生理盐水中注入多西他赛75 mg/m2,持续静脉滴注,第1 天;每天2 次口服泼尼松片5 mg,第1~2l d;每21 d 为1 个治疗周期,共10 个周期。(3)建议每次使用多西他赛前的12 h、3 h、1 h,分别予口服地塞米松7.5~9.0 mg。如疗效欠佳可选用二线及后续化疗药物:卡巴他赛、雌二醇氮芥、米托蒽醌等[30]。
对治疗方案的评估应该把临床疗效、PSA 检测、影像学检查三者有机结合,进行综合判断。有学者认为Gleason评分是提示前列腺肿瘤的分化程度、治疗措施的选择及判断PCa 预后的最重要指标之一,应加强对Gleason 评分的认识[31]。对所有接受系统治疗的患者在治疗前均进行影像学检查,如胸、腹腔和盆腔CT 扫描以及骨扫描。确定行多西他赛治疗患者,在每个治疗周期均应检测1 次PSA 值;每2~4 个月定期进行胸、腔和盆腔CT 扫描;每2~4 个月进行1 次骨扫描。局部复发或者微转移的肿瘤患者倾向于用免疫疫苗来治疗,因为此类患者的肿瘤负荷较小,抗肿瘤免疫对肿瘤抗原清除有疗效[32]。
阿比特龙对CRPC 患者的疗效与安全性已被证实,近年在我国各级医院已陆续用于临床,预示着阿比特龙的应用病例将会逐年增多,对阿比特龙服用剂量和频次是否也可以改为间断性给药从而减少药物的副作用,尚需进一步研究。对于已确诊的CRPC 患者,即使是早期无或有轻微症状的人群,都建议尽快开始免疫疗法,因为它需要时间来激活机体免疫系统,提高后续治疗效果。
目前尚缺乏相关的治疗药物最佳顺序的循证医学证据。联合用药或序贯治疗是否优于单药治疗,这方面的相关研究及临床试验正在进行中。
4 结语
CRPC 是绝大多数前列腺癌患者病情进展的最终转归。目前仍以多西他赛为基础作为治疗CRPC 的标准一线化疗方案。随着基础医学和转化医学的不断深入研究,新型的分子靶向药物也在研究中,CRPC 的治疗必将会给越来越多的患者带来更多生存的希望。在具体治疗中要对患者的生存期望、一般状况、经济能力等因素进行综合考虑,采取个性化的综合治疗方案。
- [1] 陈万青, 郑荣寿, 曾红梅, 等. 2011 年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J]. 中国肿瘤, 2012, 24(1): 1-10.
- [2] 叶定伟. 前列腺癌的流行病学和中国的发病趋势 [J]. 中华外科杂志, 2006, 44(6): 362-364.
- [3] 董隽. 激素难治性前列腺癌对多西他赛耐药机制的研究进展[J].中华泌尿外科学杂志, 2011, 32(2): 138-140.
- [4] Lassi K, Dawson NA. Emerging the rapiesin castrate-resistant prostate cancer[J]. Curr Opin Oncol, 2009, 21(3): 260-265.
- [5] Lam JS, Leppert JT, Vemulapalli SN, et al. Secondary hormonal therapy for advanced prostate cancer [J].Urol, 2006, 175(1): 27-34.
- [6] 那彦群, 叶章群, 孙颖浩, 等. 2014 版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南[M]. 人民卫生出版社, 2013, 80.
- [7] Tannock IF,Osoba D, Stockler MR, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points[J]. J Clin Oncol, 1996, 14(6): 1756-1764.
- [8] Tannock IF, de Wit R, Berry W R, et al. Docetaxel plus predninseo or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer[J]. N Engl J Med, 2004, 351 (15): 1502-1512.
- [9] De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et a1. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial[J]. Lancet, 2010, 376(9747): 1147-1154.
- [10] 陈彼得, 俞世成, 李恭会. 多西他赛治疗失败后的去势抵抗性前列腺癌及其骨转移治疗进展[J]. 浙江大学学报(医学版),2014,43(1): 115-118,封3.
- [11] Omlin A, Pezaro C, Gillessen Sommer S. Sequential use of novel therapeutics in advanced prostate cancer following docetaxel chemotherapy[J]. Ther Adv Urol, 2014, 6(1): 3-14.
- [12] Attard G, Reid AH, A'Hern R, et al. Selective inhibition of CY1P7 with abiraterone acetate is highly active in the treatment ofa stcrationresistant prostate cancer[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(23): 37423-748.
- [13] De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer[J]. N Engl J Med,2011, 364(21): 1995-2005.
- [14] Tran C, Ouk S, Cleegg NJ, et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of ad-vanced prostate cancer[J]. Sceince, 2009, 324(5928): 787-790.
- [15] Ferlay J,Shin H R,Bray F, et al.Estimates of world-wide burden of cancer in 2008: GLOB-OCAN 2008[J].Int J Cancer, 2010, 127(12):2893-2917.
- [16] Beer T M, Tombal B. Ezalutamide in metastatic pros-tate cancer before chemotherapy[J]. N Engl J Med, 2014, 371(18): 1755-1756.
- [17] Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for Castration-Resistant prostate cancer[J]. N Engl J Med, 2010, 363(5): 411-422.
- [18] Higano CS, Schellhammer PF, Small EJ, et al. Integrated data from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials of active cellular immunotherapy with sipuleucel-T in advanced prostate cancer[J]. Cancer, 2009, 115(16): 3670-3679.
- [19] Simondsen K, Kolesar J. New treatment options for castrationresistant prostate cancer[J]. Am J Health Syst Pharm, 2013, 70(10):856-865.
- [20] 许标波, 贺毅憬, 王韦力, 等. 肿瘤免疫检查点抑制剂临床治疗的研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2016, 21(2): 218-224.
- [21] Kwon ED, Drake CG, Scher HI, et al. Ipilimumab versus placebo after radiotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer that had progressed after docetaxel chemotherapy (CA184-043): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(7): 700-712.
- [22] Lee RJ. Smith MR. Targeting MET and vascular endothelial growth factor receptor signaling in castration-resistant prostate canecr[J]. Cancer J, 2013, 19(1): 90-98.
- [23] Lee RJ, Saylor PJ, Michaelson MD, et al. A dose-ranging study of cabozantinib in men with castration-resistant prostate cancer and bone metastases[J]. Clin Cancer Res, 2013, 19(11): 3088-3094.
- [24] Smith DC, Smith MR, Sweeney C, et al. Cabozantinib in patients with advanced prostate cancer: results of a phase II randomized discontinuation trial[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(4): 412-419.
- [25] 田俊波, 董自强, 曾文, 等. 分子靶向治疗在前列腺癌中的研究进展[J]. 现代生物医学进展, 2015, 15(10): 1984-1986.
- [26] Nilsson S, Franzén L, Parker C, et al. Bone-targeted radium-22 3in symptomatic, hormone-refractory prostate cancer: a randomised,multicentre, placebo-controlled phase II study[J]. Lancet Oncol,2007, 8(7): 587-594.
- [27] 温耀安, 王沈凡, 宋先璐, 等. 二氯化镭223 治疗伴骨转移前列腺癌的药理及临床评价[J]. 中华泌尿外科学杂志, 2016,37(11):878-880.
- [28] Cookson MS, Roth BJ, Dahm P, et al. Castration-resistant prostate cancer: AUA Guideline[J]. J Urol, 2013, 190(2):429-438.
- [29] Coogan CL, McKiel CF. Percutaneous cryoablation of the prostate :preliminary results after 95 procedures [J]. J Urol, 1995, 154(5):1813-1817.
- [30] 中华医学会泌尿外科学分会, 中国前列腺癌联盟. 转移性前列腺癌化疗中国专家共识(2017 版)[J]. 中华泌尿外科学杂志, 2017,38(3): 161-165.
- [31] 陈征, 邵春奎, 高新. Gleason 评分研究进展及评估前列腺癌预后的重要性[J/CD]. 中华腔镜泌尿外科杂志( 电子版), 2016, 10(6):367-372.
- [32] Lubaroff DM. Prostate cancer vaccines in clinical trials[J]. Expert Rev Vaccines, 2012, 11(7): 857-868.