引言
在所有男性恶性肿瘤的发病率中,前列腺癌发病率在全球居第2位,癌症特异性死亡居第6位 [1]。随着人口老龄化的加剧、生活方式变化以及前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)筛查的推广,我国前列腺癌的发病率也呈现攀升的态势,2011年中国前列腺癌发病率居恶性肿瘤第9位 [2]。在我国,由于 PSA筛查尚未普及,前列腺癌在首次发现时就已经发生了骨转移较为常见,这在基层单位尤其明显。近年来,对于骨寡转移患者除了传统的内分泌治疗外,前列腺根治性切除术等局部原发灶的减瘤手术也成为患者生存获益重要治疗手段。
1 骨骼是最常见的前列腺癌转移靶器官
超过 80 %的前列腺癌患者最终会发生骨转移,临床表现为病理性骨折、脊神经压迫症状和剧烈的疼痛。前列腺癌骨转移机制仍不是很清楚,可能是一个多环节、多因素的复杂过程。目前有多种有关前列腺癌骨转移的学说,主要有:椎旁静脉丛回流学说,它认为在前列腺和低位腰椎之间可能存在一低压、高血流量的静脉丛,称为Batson静脉丛。Batson静脉丛具有压力低、容积大,与腔静脉、肺静脉、肋间静脉等存在广泛交通的特点 ,因此前列腺癌细胞经Batson静脉丛,可直接进入椎体与肋骨 [3]。骨转移“种子和土壤”学说认为骨组织比其他组织更能促使人前列腺癌细胞的趋化作用和侵袭能力显著增加 [4]。其他如前列腺癌干细胞、骨/骨髓微环境及骨重建平衡的调控等可能在前列腺癌骨转移中发挥着重要作用 [5-6]。
2 前列腺癌合并骨转移的治疗
3 结束语
前列腺癌并骨转移的治疗策略正在逐渐发生转变,以切除原发灶达到减瘤目的的前列腺切除术作为一种新的治疗方案,辅以术前和术后系统性内分泌治疗,可能成为更适合此类患者的新选择,将给前列腺癌并骨转移患者带来新的希望。但是目前 CRP仍停留在探索阶段,其疗效仍需大规模的临床研究进一步验证。
骨转移性前列腺癌(bone metastatic prostatecancer,bmPCa)将严重影响患者生活质量,且目前尚无理想的治疗方法。
2.1 前列腺癌合并骨转移的传统治疗以往认为转移性前列腺癌因肿瘤细胞已进入全身循环,并转移至特定器官,其治疗原则是全身治疗如内分泌治疗或化疗,而不需局部治疗如原发肿瘤的治疗。其中,激素依赖型前列腺骨转移患者的主要治疗手段是内分泌治疗,激素抵抗型前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)的主要手段是化疗,此外,还有分子靶向和免疫治疗等。针对骨转移灶的治疗主要包括双磷酸盐类药物治疗、放疗,疼痛的治疗等。
2.2 前列腺癌合并骨转移的治疗新进展随着科技的进步和医疗水平的提高,传统的治疗禁区不断被突破。最近研究发现,减瘤性根治性前列腺切除术(cytoreductive radical prostatectomy,CRP)对于骨寡转移(转移瘤数 ≤5)者可延长患者总生存期(overall survival,OS)和无疾病进展生存期(progression free survival,PFS),同时手术并发症并未见增加 [7]。这表明,bmPCa患者的治疗已不再是单一的内分泌联合磷酸盐类治疗,骨寡转移的前列腺癌已不再是手术的绝对禁忌证。但是,对于前列腺癌骨转移患者行CRP,临床上仍有诸多疑问需要明确。
2.2.1 CRP有利于前列腺癌合并骨转移患者的预后原发灶 CRP为骨转移的前列腺癌患者实施前列腺癌原发灶切除的手术治疗,是前列腺癌并骨转移患者综合治疗的一部分。传统的观念认为,bmPCa患者的原发肿瘤呈现局部进展状态,术中损伤邻近器官和术后并发症的发生风险较高,患者死亡多是由于远处转移所致,而不是前列腺癌原发病灶所造成的,局部减瘤手术不能影响整个疾病的总体进展,手术或放疗通常仅用于姑息治疗或改善局部骨转移症状。2016年 EAU指南依然建议有骨转移的患者选择全身系统性治疗,未给出 CRP局部治疗的意见。因此,很多临床医师并不会推荐骨转移前列腺癌患者及家属选择原发灶切除的手术方案,即便患者及家属为延长患者预期寿命愿意手术,目前尚无治疗指南可作为 CRP的推荐依据。
已有研究证实,对于肾癌[8]、卵巢癌[9]、乳腺癌[10]等,原发肿瘤的切除加上全身治疗可以改善患者的总生存期。研究认为,最大化的原发肿瘤减瘤性手术,减少了肿瘤负荷,去除促进转移灶生长的细胞生长因子来源,减少肿瘤原发灶产生的免疫抑制因子,同时削弱抗原识别与抗原呈递的因子,从而改善患者对系统性治疗的反应,增加转移瘤对全身化疗的反应,从而改善患者的总生存期。
如前所述,前列腺癌并骨转移的发生机制假说,如“种子”和“土壤”学说 [4]、循环肿瘤细胞理论 [3]、前列腺癌干细胞 [5]等学说都为前列腺癌骨转移患者实施减瘤手术提供了一定的理论依据,即切除原发性肿瘤可能减缓或停止转移性生长和远处转移性播种。
Qin等 [11]于2012年提出前列腺癌减瘤,发现接受减瘤性经尿道前列腺电切术的患者发生去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostatecancer,CRPC)的风险更低,减瘤性经尿道前列腺电切术患者 OS时间延长。Gratzke等 [12]分析慕尼黑癌症登记中心1998年至2010年1 538例前列腺癌骨转移患者的资料发现,接受前列腺癌根治术的患者与非手术患者相比 5年生存率分别为 55 %和 21 %。Culp等 [13]研究了美国国立癌症研究所监测、流行病学和美国数据库(SEER)中 2005年至 2010年登记的前列腺癌骨转移患者资料,发现接受 CRP联合放疗和(或)化疗后5年生存率为 67.4 %,而不行局部治疗的患者则为 22.5%。Löppenberg等 [14]报道了接受前列腺癌根治术的患者与非手术患者相比3年生存率分别为 66%和 51 %。Satkunasivam等 [15]发现前列腺癌骨转移患者接受 CRP比不接受局部治疗的患者死亡率要下降 45 %。Aydemir和Kumsar [7]对 bmPCa患者实施 CRP的方法与单纯去势治疗比较,无病进展生存期分别为 38.6个月和 26.5个月。
综上可知,对合并骨转移的前列腺癌患者,经过仔细选择和准备,减瘤性 CRP确实是可以改善患者预后的。
2.2.2 CRP并未明显增加 bmPCa患者的手术并发症CRP的最重要优点是可以减轻原发肿瘤的局部症状,如肿瘤相关的疼痛、顽固性血尿、膀胱出口梗阻等。Aydemir和Kumsar [7]报道了因发生肿瘤局部症状而需干预的比例,CRP组和单纯内分泌治疗组分别为0 %和28.9 %。理论上讲,行CRP的患者可能肿瘤局部分期晚,尿失禁、直肠穿孔、切缘阳性等手术并发症可能增加,但目前文献报道的CRP不是所有的并发症都高于前列腺癌根治术。如Aydemir和Kumsar [7]报道了中位数随访时间为34.5个月的CRP患者尿控率达91.3 %。Poelaert等 [16]报道,术后第 3个月,所有患者均不会出现排尿困难的症状,而且术后的控尿率并不会比实施根治性前列腺癌切除术的局限前列腺癌或局部进展的前列腺癌患者更差,而且随着时间的推移,控尿率会逐渐提高。Poelaert等 [16]还认为,由于行 CRP几乎不可能获得切缘阴性,因此该类手术切缘阴性的重要性是值得怀疑的。
近年来,随着手术技巧提高和机器人手术的不断开展,手术的精细程度明显高于过去,使过去难度较高的手术得以顺利进行,这对于前列腺癌合并骨转移患者实施 CRP可以尽量减少手术并发症,同时推迟患者进展为 CRPC的时间,使患者从中受益。
2.2.3 CRP的手术适应证和手术标准有待进一步明确目前尚没有明确的研究说明 CRP可以让具有多少转移灶的患者受益,也没有明确的指南指出哪些患者适宜行局部减瘤手术。Fossati等 [17]通过分析 SEER数据库中 8 197例前列腺癌转移患者的资料,将患者分为两类:原发肿瘤的局部治疗与非局部治疗 (内分泌治疗或观察),将年龄、PSA、 Gleason评分、TNM分期均作为肿瘤特异性病死率的预测因素,计算得出当肿瘤特异性病死率 <40 %时,原发肿瘤的局部治疗可以提高肿瘤特异性生存率。这提示我们 CRP可使骨寡转移性前列腺癌患者获益。
目前,去势及抗雄治疗仍是前列腺癌并骨转移患者主要治疗方式。随着医疗技术的发展,Aydemir和 Kumsar [7]认为骨寡转移的前列腺癌患者(骨扫描 ≤5个热点),如果影像学评估认为原发肿瘤具有切除的可行性,建议尽量最大限度地行CRP。此外,他还认为术前辅助内分泌治疗可以缩小肿瘤体积,有利于肿瘤切除及减少手术并发症,术后继续予以辅助内分泌治疗,这样才能达到最佳疗效。
- [1] 张凯. 中国前列腺癌外科治疗专家共识[J]. 中华外科杂志, 2017,10(55): 721-724.
- [2] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015 [J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.
- [3] Bubendorf L, Schöpfer A,Wagner U, et al. Metastatic patterns of prostate cancer: An autopsy study of 1589 patients[J]. Hum Pathol, 2000, 31(5): 578-583.
- [4] Psaila B, Lyden D. The metastatic niche: adapting the foreign soil[J]. Nat Rev Cancer, 2009, 9(4): 285-293.
- [5] Ojo D, Lin X, Wong N, et a1. Prostate cancer stem-like cells contribute to the development of castration-resistant prostate cancer[J]. Cancers(Basel), 2015, 7(4): 2290-2308.
- [6] 王野, 高旭, 杨庆, 等. 前列腺癌骨转移发生机制的研究进展[J].中华泌尿外科杂志 , 2015, 36(9): 715-717.
- [7] Aydemir H, Kumsar Ş. Cytoreductive radical prostatectomy in patients with prostate cancer and low volume skeletal metastases: results of a feasibility and case-control study[J]. J Urol, 2015, 194(3): 853-854.
- [8] Crispen PL, Blute ML. Role of cytoreductive nephrectomy in the era of targeted therapy for renal cell carcinoma[J]. Curt Urol Rep, 2012.13(1): 38-46.
- [9] Polcher M, Zivanovic O, Chi DS. Cytoreductive surgery for advanced ovarian cancer[J]. Womens Health(Lond), 2014, 10(2): 179-90.
- [10] Agarwal S, Liu JH, Crisera CA, et al. Survival in breast cancer patients undergoing immediate breast reconstruction[J]. Breast J, 2010, 16(5): 503-509.
- [11] Qin XJ, Ma CG, Ye DW, et a1. Tumor cytoreduction results in better response to androgen-ablation-a preliminary report of palliative transurethral resection of the prostate in metastatic hormone sensitive prostate cancer[J]. Urol Oncol, 2012, 30(2): 145-149.
- [12] Gratzke C, Engel J, Stief CG. Role of radical prostatectomy in clinically non-organ-confined prostate cancer[J]. CurrUrol Rep, 2014, 15(11): 455.
- [13] Culp SH, Schellhammer PF, Williams MB. Might men diagnosed with metastatic prostate cancer benefit from definitive treatment of the primary tumor? A SEER-based study[J]. Eur Urol, 2014, 65(6): 1058-1066.
- [14] Löppenberg B, Dalela D, Karabon P, et al. The impact of local treatment on overall survival in patients with metastatic prostate cancer on diagnosis: a National Cancer Data Base analysis[J]. Eur Urol, 2017, 72(1): 14-19.
- [15] Satkunasivam R, Kim AE, Desai M, et al. Radical prostatectomy or external beam radiation therapy vs no local therapy for survival benefit in metastatic prostate cancer: a SEER-Medicare analysis[J]. J Urol, 2015, 194(2): 378-385.
- [16] Poelaert F, Verbaeys C, Rappe B, et al. Cytoreductive prostatectomy for metastatic prostate cancer: first lessons learned from the multicentric prospective local treatment of metastatic prostate cancer (LoMP) trial[J]. Urology, 2017, 106: 146-152.
- [17] Fossati N, Trinh QD, Sammon J, et a1. Identifying optimal candidates for local treatment of the primary tumor among patients diagnosed with metastatic prostate cancer: a SEER-based study[J]. Eur Urol, 2015, 67(1): 3-6.